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马里兰大学发现NMN可以改善小鼠脑缺血后线粒体功能损伤

作者: ‖ 时间:2021-9-30 ‖ 来源: ‖ 点击:113

美国《实验神经病学》一项研究发现NMN可以通过减少脑缺血小鼠线粒体蛋白乙酰化,从而逆转线粒体的异常分裂。

大脑是人体内新陈代谢最活跃的器官,同时也是最脆弱的器官。大脑缺血则是由于脑组织供血不足而导致神经系统功能障碍。

2020年 3 月,来自马里兰大学和马里兰退伍军人事务健康中心的一组科学家在《实验神经病学》(Experimental Neurology)上发表了一项研究 ,发现给脑缺血小鼠补充NMN(烟酰胺单核苷酸)可以减少线粒体蛋白质上乙酰化的分子标记,“挽救”线粒体异常分裂,改善线粒体健康。

线粒体的功能

线粒体在细胞中充当“发电站”的作用。食物中的糖和蛋白质必须经过线粒体的中转,变成储存于 ATP 中的能量后才可用于细胞内的各项代谢活动。

线粒体正常运转需要两个要素,第一是有充足的食物作为能源物质,第二是有充足的氧气用以转化食物中的能量。它们的输送都依赖于血液循环系统,供血不足将直接导致细胞能量匮乏,造成一系列组织损伤。 

     全身性缺血先伤脑

全身性缺血最容易连累的器官便是脑,其原因在于脑对营养和氧气的超高需求。血液是身体重要的“物流中枢”,营养和氧气都需要氧气输送。脑占体重的2%-3%,但是血流量却占总血量的13%左右,而耗氧量更是占总耗氧量的25%左右,正是由于脑的这种超高需求,导致脑对缺氧更为敏感。

()NMN可减少脑缺血导致的线粒体乙酰化升高

研究人员通过用血管钳夹住小鼠动脉10分钟来模拟脑缺血。脑缺血会使脑组织中NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)分子耗竭,影响需要依赖NAD+发挥作用的酶——Sirtuin 3 (SIRT3)。SIRT3是线粒体中的一个重要的去乙酰化酶,蛋白质分子中加入乙酰基修饰的过程称为乙酰化,此过程会影响蛋白质功能。SIRT3通过去除蛋白质乙酰化修饰,调控线粒体中许多代谢酶的活性,进而调控细胞线粒体的代谢。在这项研究中,研究人员发现,在小鼠脑缺血后补充NMN可提高NAD+水平,激活SIRT3,减少线粒体内多种蛋白的乙酰化状态,恢复很多蛋白质正常功能,改善线粒体健康。

NMN可减少脑缺血导致的线粒体碎裂

线粒体分裂产生较短线粒体的过程被称为“分裂”,而较短小的线粒体结合形成较长的线粒体的过程则被称为“融合”。 线粒体分裂-融合循环协同进行,达到动态平衡。一般“短小型”线粒体占比30%,“长棒型”线粒体占比70%。这一动态平衡在缺血损伤后被打破,二者占比均为50%左右,部分“长棒型”线粒体分裂。补充NMN抑制了这种缺血后线粒体的分裂,“长棒型”线粒体占比依旧为70%。

 

为了进一步了解NMN是如何防止“长棒型”线粒体分裂的,科学家们检测了4种与线粒体分裂相关的蛋白(MFN1、MFN2、OPA1和pDrp1)的表达水平。结果发现缺血导致线粒体中pDrp1(磷酸化Drp1蛋白,即处于分裂活性状态的蛋白)水平显著升高,而NMN则逆转了这一作用。NMN是通过降低裂变蛋白pDrp1的水平来减少线粒体分裂。

前景展望

研究人员认为这项研究提供了关于NMN与线粒体NAD+分子代谢、线粒体分裂之间的新联系,使用NMN靶向这些机制可能代表了一种新的逆转线粒体功能损伤的方法。

 

 

 

参考文献

1. Klimova, N., Fearnow, A., Long, A. & Kristian, T. NAD+ precursor modulates post-ischemic mitochondrial fragmentation and reactive oxygen species generation via SIRT3 dependent mechanisms. Experimental neurology 325, 113144; 10.1016/j.expneurol.2019.113144 (2020).

 

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